线粒体ATP合酶不仅是细胞能量供应的核心分子机器。ATP合酶还可与腺嘌呤核苷酸转运体（ANT）、磷酸载体（PiC）等形成ATP合酶小体，其组装状态与线粒体能量代谢及结构稳态密切相关。然而，这类大分子复合物如何组装和维持，以及其在肿瘤发生发展中的作用，仍有待深入阐明。
近日，米兰足球推荐计划单高山教授研究团队在Cell Death &Differentiation在线发表题为“ATHENA promotes the assembly of the ATP synthase-associated macromolecular complex and cancer progress”的研究论文。该研究鉴定了一个由长链非编码RNALINC00528编码的线粒体微蛋白ATHENA，并揭示其通过促进ATP合酶小体组装，维持线粒体结构和能量代谢稳态，进而促进肾细胞癌（RCC）恶性进展的分子机制。
为寻找潜在线粒体定位的lncRNA编码微蛋白，研究团队结合蛋白质谱、核糖体图谱及生物信息学分析，从多个候选分子中筛选并聚焦于LINC00528。研究发现，LINC00528可编码一个此前未被注释的170个氨基酸微蛋白。鉴于其能够促进ATP合酶小体的组装，研究团队将其命名为ATHENA（ATP synthase-associated macromolecular complex enhancing microprotein）。
在分子机制层面，ATHENA定位于线粒体内膜，并与ATP合酶F1部分的β/γ亚基以及ANT和PiC发生相互作用，而与F1-α亚基及Fo亚基未检测到明显结合。ATHENA能够增强ATP合酶与ANT/PiC之间的相互作用，促进ATP合酶小体的形成。ATHENA缺失则导致该小体组装受损和ATP生成下降，同时伴随线粒体嵴结构异常、线粒体碎片化增加、活性氧水平升高以及膜电位下降。值得注意的是，ATHENA缺失并未明显影响呼吸链复合物I、III和IV的丰度或活性，提示ATHENA主要通过调控ATP合酶小体发挥作用，而非广泛破坏氧化磷酸化系统。
在临床价值方面，ATHENA在肾癌组织中表达显著上调，且其高表达与患者不良预后密切相关。体内外功能实验证实，ATHENA能显著促进肾癌细胞的增殖、迁移、侵袭及体内肿瘤生长与肺转移。此外，研究还发现转录因子SP1可直接结合LINC00528启动子区域正调控其转录，揭示了ATHENA在肿瘤中异常高表达的转录调控机制。
综上所述，该研究鉴定了一个新的lncRNA编码的线粒体微蛋白ATHENA，并建立了“ATHENA—ATP合酶相关大分子复合物—线粒体能量代谢—肾癌进展”的功能联系。研究拓展了对lncRNA编码微蛋白参与线粒体功能调控的认识，也揭示了ATP合酶小体在肿瘤代谢重塑中的潜在作用，为理解肾癌能量代谢异常提供了新的分子视角，并为进一步探索肾癌潜在治疗靶点提供了理论依据。
ATHENA促进ATP合酶相关大分子复合物组装的模式图
东南大学与山西大学联培博士生郭芳和东南大学赵旭杰副教授为该论文第一作者，高山教授为该论文最后通讯作者。（生科院）
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01840-4
