米兰足球推荐计划单、"发育与疾病相关基因"教育部重点实验室谢维教授课题组，筛选鉴定出了两种株功能靶向髓系细胞触发受体2（TREM2）的激活型单域抗体10C11和10E12，揭示了TREM2激活通过突触保护改善阿尔茨海默病模型小鼠认知功能的作用机制。该成果近日在国际学术期刊Cell Reports在线发表（Yu X, Ren Q, Gao Y, et al. Activation of TREM2 via single-domain antibodies improves synaptic and cognitive function in 5×FAD mice. Cell Reports 45, 118063 (2026).https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.118063）。
阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其典型病理特征包括细胞外Aβ寡聚体与Aβ斑块的沉积、神经元内tau蛋白神经原纤维缠结、神经元丢失及突触功能障碍，最终导致患者记忆丧失与认知衰退。全基因组关联研究显示，小胶质细胞中TREM2的功能异常会显著增加AD患病风险，而激活TREM2可促进小胶质细胞的保护性功能并减轻AD病理。尽管多种TREM2激活型抗体已显示出治疗潜力，但AD患者与模型动物中淀粉样斑块负荷同认知缺陷的相关性较弱，且TREM2的配体复杂性致使其激活介导神经保护的具体机制仍不清楚；同时，传统单克隆抗体血脑屏障穿透能力不足，也严重制约了TREM2靶向治疗的临床转化。
研究团队利用噬菌体展示文库筛选制备了靶向小鼠TREM2胞外域的单域抗体，并发现：
1、10C11和10E12具有高亲和力与强激动活性，其半数有效浓度（EC50）分别为4.147 nM和2.017 nM，优于已报道的TREM2激动剂；10E12可同时激活SYK和AKT信号通路，而10C11仅激活SYK通路；
2、单次向腹侧海马（vHPC）注射10E12即可显著减少雄性5×FAD小鼠的Aβ斑块负荷，而10C11无斑块清除作用；两种抗体均能增加小胶质细胞数量、胞体直径并促进其在斑块周围聚集，但仅10E12显著上调斑块周围CD68（吞噬活性标志物）的表达；
3、持续给药2周后，10E12使5×FAD小鼠vHPC斑块负荷降低50%–75%，并将斑块由"致密型"重塑为"惰性"形态，且该效应可扩散至背侧海马和初级感觉皮层，而10C11的作用严格局限于注射区域；
4、新物体识别和三箱社交测试显示，两种抗体均能显著改善5×FAD小鼠的识别记忆和社交记忆，且不影响其运动能力和焦虑水平；
5、两种抗体均可抑制淀粉样蛋白生成性APP切割、降低Aβ和sAPPβ水平，并显著降低补体蛋白C1q水平，从而挽救树突棘丢失与长时程增强（LTP）缺陷。
本项工作表明，10C11虽不具备Aβ斑块清除能力，仍可通过降低C1q水平、抑制补体介导的突触修剪，改善AD小鼠的突触可塑性及认知功能，提示突触保护是TREM2激活介导早期认知挽救的关键机制。该研究不仅提供了两种具有AD治疗潜力的单域抗体候选分子，也为通过工程化改造（如偶联抗转铁蛋白受体1双特异性抗体）提升脑内递送效率、推动非侵入性全身给药奠定了思路。
TREM2激活型单域抗体改善5×FAD小鼠突触与认知功能模式图
米兰足球推荐计划单谢维教授、王亚楠副研究员、刘安副研究员为本文的共同通讯作者，博士研究生于笑笑和博士后任巧云为该论文的共同第一作者。米兰足球推荐计划单研究生高艳春、谢莎、李萌、敖源波，博士后党睿以及南京融捷康生物科技有限公司三江源健康研究院的孟巾果、苏志鹏博士共同参与了本项研究。该研究由南京融捷康生物科技有限公司提供了纳米抗体（单域抗体）发现与筛选技术平台支持及相关抗小鼠TREM2单域抗体。该研究得到了国家科技创新2030重大项目、三江源健康研究院项目以及东南大学–Alphamab联合中心项目的资助。（生科院）
